Progéria clássica ou síndrome de Hutchinson-Gilford

Progéria clássica ou síndrome de Hutchinson-Gilford

É uma doença na qual os pacientes “parecem envelhecer rapidamente”. Pelo menos em muitos dos casos, é provavelmente uma doença autossômica recessiva. A epiderme é atrófica e desprovida de anexos, enquanto a derme é fibrótica. A pele fina desenvolve áreas locais de hiperpigmentação. As unhas tornam-se amareladas e quebradiças. Há uma aterosclerose acelerada, com altos níveis de LDL e falta de gordura subcutânea. A doença é óbvia nos 2 primeiros anos de vida e a morte sobrevém na adolescência. O peso ao nascer é muito baixo, e o paciente não cresce normalmente. Os ossos são hipoplásicos e a função gonadal não se desenvolve ou é perdida prematuramente.

Entretanto, algumas características vão contra uma aceitação ingênua deste quadro de “envelhecimento precoce”.A cabeça é grande, a mandíbula é pequena e o paciente apresenta coxa valga. Em vez da perda de cabelos típica da velhice, todos os folículos pilosos do paciente degeneram, deixando o corpo glabro. A “artrite” apresentada pelo paciente é na verdade devida a um acúmulo anormal de tecido fibroso em volta das articulações, diferindo totalmente das clássicas síndromes de artrite da velhice. Curiosamente, ocorre uma reabsorção das extremidades distais das clavículas. Além disso, não se observa demência, e o paciente não desenvolve as típicas alterações cerebrais da “velhice normal” (como, por exemplo, a doença de Alzheimer).

Diversas outras síndromes podem se apresentar como “progeróides”, dentre as quais, podemos citar:

- a síndrome de Werner – doença autossômica recessiva, causada por uma DNA-helicase defeituosa, na qual as alterações não ocorrem tão cedo na vida e o paciente em geral vai bem nas 4 primeiras décadas.

- ataxia-telangiectasia - síndrome do cromossoma frágil”, onde parece haver uma perda exagerada de telômeros com a divisão celular, levando a uma elevada tendência de recombinação observada nestes pacientes.

- leprechaunismo doença causada por uma mutação no receptor para insulina.

- síndrome de Rothmund – síndrome autossômica recessiva com retardo mental, manchas pigmentadas na pele, osteoporose e catarata.

- xeroderma pigmentoso – pacientes apresentam envelhecimento acelerado da pele e cérebro.

- síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch – ou “síndrome progeróide neonatal”, é autossômica recessiva e geralmente letal no primeiro ano de vida; assemelha-se à síndrome de Hutchinson-Gilford, mas o comprimento dos telômeros é normal.

- síndrome de Cockayne – com reparo defeituoso das lesões oxidativas no DNA nuclear, “acelerado envelhecimento” da pele e embranquecimento do cabelo, além de retardo mental, atrofia óptica e outras malformações.

Em abril de 2003 foi publicado um artigo que demonstra a ligação entre a progéria e uma mutação no gene LMNA para a proteína Lamina A do envoltório nuclear. O artigo está citado abaixo, assim como seu resumo.

De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, Lyonnet S, Stewart CL, Munnich A, Le Merrer M, Levy N. - Lamin A Truncation in Hutchinson-Gilford Progeria. Science 2003 Apr 17; [publicação eletrônica antes da forma impressa]

A rara síndrome de envelhecimento prematura é causada pela mutação de um gene para uma proteína que sustenta e organiza a superfície nuclear do envelope nuclear.

Esta é mais uma contribuição da genética e, em especial, da genética molecular, para o conhecimento das doenças humanas e, neste caso, para a compreensão dos complexos processos de envelhecimento.

Qual o papel da lamina A?

O papel principal da lamina A parece ser na desmontagem e na nova formação do núcleo durante a mitose. O processo como um todo é controlado, como muitos outros processos reversíveis na célula, pela fosforilação e desfosforilação de proteínas nucleares pela ação de uma quinase específica, a Cdc2 quinase (quinase dependente de ciclina ou CDK), que é uma proteína reguladora crucial de todos os eucariotos superiores e extremamente conservada entre espécies, mesmo filogeneticamente afastadas.

A figura ao lado mostra esquematicamente a participação das laminas na organização dos cromossomos dentro de um novo núcleo. Para acompanhar os passos representados na figura, vale a pena ler o texto a seguir sobre a lâmina nuclear.

A lâmina nuclear é uma malha bidimensional formada por proteínas filamentosas (as laminas nucleares), que integram os chamados filamentos intermediários. Juntamente com os microtúbulos e os microfilamentos (actina e miosina), os filamentos intermediários compõem o citoesqueleto e têm a função de prover força mecânica à célula. Diferentemente dos microtúbulos e da actina, os filamentos intermediários deformam-se facilmente, mas são capazes de sustentar grandes tensões sem se romper.

A lâmina nuclear localiza-se subjacente à membrana nuclear interna do envoltório nuclear, fornecendo suporte estrutural para o núcleo. As laminas nucleares estão presentes nas células de mamíferos pelo menos sob 4 formas diferentes: laminas A, B1, B2 e C. Elas encontram-se associadas com a membrana nuclear interna e com proteínas integrais da membrana nuclear interna e dos poros nucleares, o que auxilia na organização dos filamentos em uma rede. Além disso, a lâmina nuclear atua como um sítio de ligação da cromatina, que se encontra organizada em grandes alças de DNA. As laminas podem mediar a interação de pelo menos algumas destas alças ao envoltório nuclear.

Durante a mitose, os cromossomas se condensam, o nucléolo desaparece e o envoltório nuclear se dissocia, causando a liberação dos componentes nucleares no citoplasma. Na maioria das células, essa desmontagem do envoltório nuclear marca o final da prófase e ocorre simultaneamente a um rompimento similar do retículo endoplasmático. As membranas nucleares fragmentam-se em vesículas, os complexos de poros nucleares dissociam-se e a lâmina nuclear despolimeriza-se.

Catalizada pela proteína quinase Cdc2, um regulador central da mitose, a fosforilação de todos os tipos de laminas resulta na desmontagem da lâmina nuclear pela separação dos dímeros individuais destas proteínas. Simultaneamente, ocorre a fragmentação da membrana nuclear em vesículas, permanecendo as laminas tipo B associadas a estas vesículas. As laminas do tipo A e C são liberadas como dímeros livres no citosol. Os complexos de poros nucleares também se dissociam em subunidades como resultado da fosforilação de várias proteínas do poro nuclear. Proteínas integrais da membrana nuclear também são fosforiladas na mitose, o que é importante tanto para a formação de vesículas, como para a dissociação da membrana nuclear dos cromossomas e da lâmina nuclear.

A progressão da metáfase para a anáfase envolve a ativação da ubiquitina, que inativa a Cdc2, degradando sua subunidade regulatória, a ciclina B. A inativação da Cdc2 resulta na defosforilação de todas as proteínas mencionadas anteriormente, na saída da mitose e na nova formação do núcleo interfásico. As vesículas formadas no fim da prófase ligam-se à superfície dos cromossomas, num processo mediado pelas laminas e por proteínas integrais da membrana nuclear interna. Ocorre, então, a fusão das vesículas e a formação de uma dupla membrana ao redor dos cromossomas, a união dos complexos de poros nucleares, a nova formação da lâmina nuclear e a descondensação dos cromossomas. Inicialmente, as vesículas formam membranas ao redor de cromossomas individuais, seguindo-se a fusão destas vesículas individuais para formar um núcleo único completo.

O processo de formação do envoltório nuclear exclui as moléculas citoplasmáticas do núcleo, que expande-se pela importação das mesmas proteínas nucleares que foram liberadas no citoplasma após a desmontagem do envoltório nuclear. O nucléolo se refaz com a descondensação dos cromossomas e a transcrição dos genes de RNAr , concluindo a formação do núcleo interfásico.






Origem do artigo: http://www.ufpe.br/biolmol/Genetica-Medicina/progeria1.htm

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