
Estudante de jornalismo da PUC do Rio de Janeiro, Santoro se matriculou na Oficina de Atores da Globo e chegou a ser reprovado num teste para a minissérie Sex Appeal. Mas não se desanimou e conseguiu entrar no elenco de Pátria Minha, em 1994. A partir daí, não parou mais. O primeiro papel importante na televisão veio no ano seguinte, como o Serginho, de Explode Coração. O romance do menino com uma mulher mais velha, interpretada por Renée de Vielmond, levantou o ibope da telenovela. Entre as minisséries, destacam-se Hilda Furacão (1998) e Hoje é dia de Maria (2005).

Sua carreira internacional, iniciada em 2003, registra apenas papéis secundários. Em As Panteras apareceu por poucos minutos num papel sem texto. No mesmo ano apareceu em Simplesmente Amor (Love Actually, no original) fazendo par romântico com Laura Linney. Em 2005, ao lado da atriz Nicole Kidman, gravou um comercial milionário para um perfume da Chanel. Em 2006 viveu Paulo, personagem da terceira temporada da

No fim de 2006 foi indicado, à frente de Brad Pitt, para o ranking dos homens mais sensuais do planeta, promovido pela revista americana People (no topo da lista imperava George Clooney).
Em março de 2007, Santoro apareceu como vilão na produção canadense de 300, do diretor Zack Snyder. Na história, adaptada dos quadrinhos de Frank Miller e Lynn Varley, ele é o rei persa Xerxes, papel para o qual teve que raspar completamente o cabelo e cobrir o rosto com dezenas de piercings. Santoro foi indicado (ao lado dos premiados Jack Nicholson e Meryl Streep) para o prêmio MTV Movie Award de melhor vilão por sua atuação no filme.
Nas horas de folga, Santoro surfa, joga futebol e medita - há alguns anos fez curso de meditação transcendental e pratica sempre que pode.





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